En 2083, l’humanité s’est éteinte depuis plusieurs décennies. Dans ce monde délaissé, les singes se regroupent en tribus et apprivoisent les objets humains. À la tête d’une de ces tribus, vous devez la guider sur la voie de l’intelligence collective.

Pour l'emporter dans After us, vous devez atteindre 80 points de victoire avant vos adversaires. À chaque tour, tous les joueurs vont simultanément piocher les 4 premières cartes de leur deck puis les assembler, de gauche à droite, pour former des cartouches d'activation. Ils vont ensuite résoudre ces cartouches, un par un, de gauche à droite, pour gagner des ressources, des points de victoire ou activer les capacités spéciales de leurs primates. Tout le sel du jeu consiste donc à réaliser son assemblage judicieusement, en fonction de ce qu'on souhaite obtenir des cartes que l'on a piochées.
Une fois cette phase d'activation résolue, tous les joueurs ont la possibilité d'ajouter un nouveau singe à leur tribu : gorille puissant, orang-outan ingénieux, chimpanzé polyvalent ou mandrill savant. Ce choix dépend autant de leurs capacités spécifiques que des ressources dont disposent les joueurs.